Fumarato de Gilteritinibe

Fumarato de Gilteritinibe Cas: 1254053-43-4

1. Fundo

Os medicamentos direcionados para a doença de Gillette (Gilteritinibe) para pacientes com leucemia mieloide aguda vivem mais, publicado recentemente no New England Journal of Medicine de um grande ensaio clínico, os resultados mostram que: em comparação com a quimioterapia, o uso de medicamentos direcionados para a doença de Gillette (Gilteritinibe, nome comercial O tratamento com Xospata) pode melhorar um pouco a taxa de sobrevivência de pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA).

Os resultados do novo ensaio são encorajadores. Os 371 pacientes incluídos no estudo eram pacientes com LMA com uma mutação específica do gene FLT3 que haviam sido tratados anteriormente, mas recidivaram posteriormente ou não responderam ao tratamento (recorrente/refratário). Eles foram aleatoriamente designados para tratamento com Gilteritinibe ou quimioterapia padrão.

Os resultados mostraram que os pacientes tratados para aceitar Gillett, Gilteritinibe não apenas vivem mais do que os pacientes submetidos à quimioterapia (o tempo médio de sobrevida global foi de 9,3 meses a 5,6 meses) e têm maior probabilidade de alcançar a remissão completa, a contagem de glóbulos brancos voltou ao nível normal no todo ou em parte (pacientes tratados com Gilteritinibe (34%), 15%) em pacientes submetidos à quimioterapia.

2. Apresentação

O fumarato de Gilteritinib, desenvolvido pela Astellas, foi aprovado pela Agência Integrada de Dispositivos e Dispositivos Médicos Farmacêuticos Japoneses (PMDA) em 21 de setembro de 2018, posteriormente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 28 de novembro de 2018, e pela European Drug Administration (EMA) em 24 de outubro de 2019 sob o nome comercial Xospata®. Gilteritinibe recebeu status de medicamento órfão e acelerado do FDA.

O fumarato de gilteritinibe é um inibidor de FLT3/AXL e Xospata® está aprovado para o tratamento de leucemia mieloide aguda recorrente ou refratária com mutação FLT3 positiva.

Xospata® é um comprimido oral contendo 40 mg de Gilteritinibe. A dose recomendada é de 120 mg uma vez ao dia. Aumentar ou diminuir a dose de acordo com o quadro do paciente, mas não deve ultrapassar 200 mg por dia.

3. Ponto alvo

AXL; FLT3

4. Mecanismo de ação

Inibidores do receptor AXL; Inibidores FLT3

5. Indicações

Leucemia mielóide aguda

6. Estágio de desenvolvimento

Aprovado para comercialização em 21 de setembro de 2018

7. Empresa de P&D

Astellas

8. Rota de Síntese

8.1. A rota original

8.2. Nossa rota(otimizada)- Melhor estabilidade e maior rendimento

8.3. Ros de KSM [CAS 2043020-03-5]

8.4. Breve Processo de Fabricação [CAS 2043020-03-5]

Passo 1:

A uma suspensão de NaOH foi adicionado 3-oxopentanoato de etila em uma porção e depois a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de NaNO2 em água e, em seguida, H2SO4 foi adicionado gota a gota. Uma solução de NaOH foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi extraída com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o produto (E)-2-oxobutanal oxima.

Passo 2:

Uma suspensão de (E)-2-oxobutanal oxima e ácido aminomalononitrila p-toluenossulfônico em IPA) foi agitada à temperatura ambiente sob argônio. Depois de verificada por TLC, a mistura de reação foi filtrada, o bolo foi lavado com IPA e água e seco para gerar 1-óxido de 2-amino-3-ciano-5-etilpirazina.

Etapa 3:

A uma suspensão de 1-óxido de 2-amino-3-ciano-5-etilpirazina em DMF anidro foi adicionado POCl3 a 0oC. A mistura resultante foi agitada a 80oC. Depois de verificada por TLC, a mistura reaccional foi adicionada lentamente em gelo/água e extraída com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar 3-amino-5-cloro-6-etilpirazina-2-carbonitrila.

Passo 4:

A uma suspensão de t-BuONO e CuBr2 em DMF foi adicionada gota a gota uma solução de 3-amino-5-cloro-6-etilpirazina-2-carbonitrila em DMF. Depois de verificada por TLC, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois vertida em gelo/água, extraída com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia para gerar 3-bromo-5-cloro-6-etilpirazina-2-carbonitrila.

9. Lista de intermediários que podemos fornecer

Sandoo Pharmaceutica é um fabricante profissional de intermediários farmacêuticos. Nós fornecemos Fumarato de Gilteritinibe Cas de boa qualidade: 1254053-43-4. Bem-vindo e aguardamos sua consulta!